Zähe Flüssigkeit am Tumorrand macht Glioblastomzellen invasiver

Die Flüssigkeit am äußeren Rand eines Glioblastoms ist viel zäher als die Flüssigkeit nahe seinem Zentrum, und neue Laborarbeiten legen nahe, dass diese Zähigkeit Krebszellen nicht einfach bremst: Nach langer Exposition passen sich die Zellen auf eine Weise an, die die Invasion erleichtert. Die Studie von Forschern des Chongqing General Hospital und der Chongqing University wurde in Microsystems & Nanoengineering veröffentlicht. Sie verwendete im Labor gezüchtete Zellen, und weitere Forschung ist nötig, um zu zeigen, wie sich die Ergebnisse auf Tumoren bei Patienten übertragen lassen.

Ein übersehener Faktor

Die Krebsforschung hat sich bisher vor allem auf chemische Signale und Gewebesteifigkeit konzentriert. Beim Glioblastom, einem der tödlichsten Hirntumoren, ist die Flüssigkeit am vorrückenden Rand des Tumors etwa achtmal viskoser als im abgestorbenen Gewebe in seinem Zentrum, sodass nach außen wandernde Zellen wachsendem Widerstand begegnen. Herkömmliche geschlossene mikrofluidische Geräte eignen sich schlecht, um dies zu untersuchen, denn geschlossene Kanäle können Sauerstoff und Nährstoffe begrenzen, und die Wandreibung bringt zusätzliche Kräfte ins Spiel.

Der Chip

Das Team baute eine offene mikrofluidische Plattform: eine zweilagige Membran mit abnehmbarer Kappe und einer Anordnung winziger Säulen. Die Kappe erlaubt es den Forschern zu steuern, wann Zellen mit der Migration beginnen, und die Säulen quetschen die Zellen, sodass Veränderungen der Kernform beobachtet werden können. Das Gerät unterstützt Dauerkultur von bis zu einem Monat und passt in handelsübliche Multiwell-Platten.

Zwei menschliche Glioblastom-Zelllinien, U-251 und LN-229, wurden einen Monat lang in einer zähen Flüssigkeit (7,1 cP) gezüchtet, die den invasiven Tumorrand nachahmen soll. Auf dem Chip bewegten sich die angepassten Zellen schneller und weiter als unbehandelte Kontrollen, was überraschend war, da eine zähere Flüssigkeit die Bewegung normalerweise behindern würde.

Kleinere, flexiblere Zellen

Die angepassten Zellen wurden kleiner und leichter verformbar, sodass sie sich zwischen den Säulen hindurchzwängten; ihre Kerne verformten sich sichtbar, und YAP, ein Protein, das mechanische Kräfte wahrnimmt, reicherte sich in den Zellkernen an. Die beiden Linien reagierten auf molekularer Ebene unterschiedlich: U-251-Zellen durchliefen eine mesenchymähnliche Umprogrammierung und schalteten invasionsassoziierte Gene ein, darunter CD44, FN1 und MMP9, während LN-229-Zellen flexibler und beweglicher wurden, ohne wesentliche dauerhafte Veränderungen der Genexpression.

Die Western-Blot-Analyse zeigte, dass die Proteinveränderungen bestehen blieben, nachdem die Zellen in Flüssigkeit normaler Viskosität zurückversetzt worden waren, was auf eine Art „mechanisches Gedächtnis“ hindeutet. Die Forscher schlagen vor, den Chip zum Testen von Medikamenten zu nutzen, zum Beispiel solchen, die auf die YAP-Signalübertragung oder den Umbau des Zytoskeletts abzielen, unter Bedingungen, die denen im Inneren von Tumoren näherkommen.

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