Le fluide épais du bord tumoral rend les cellules de glioblastome plus invasives

Le fluide qui entoure le bord extérieur d’un glioblastome est beaucoup plus épais que celui qui se trouve près de son centre, et de nouveaux travaux de laboratoire suggèrent que cette épaisseur ne se contente pas de ralentir les cellules cancéreuses : après une exposition prolongée, les cellules s’adaptent de manière à faciliter l’invasion. L’étude, menée par des chercheurs de l’Hôpital général de Chongqing et de l’Université de Chongqing, a été publiée dans Microsystems & Nanoengineering. Elle a utilisé des cellules cultivées en laboratoire, et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour montrer comment ces résultats se transposent aux tumeurs des patients.

Un facteur négligé

La recherche sur le cancer s’est surtout concentrée sur les signaux chimiques et la rigidité des tissus. Dans le glioblastome, l’un des cancers du cerveau les plus mortels, le fluide au bord d’avancée de la tumeur est environ huit fois plus visqueux que dans le tissu mort de son centre, si bien que les cellules qui se déplacent vers l’extérieur rencontrent une résistance croissante. Les dispositifs microfluidiques fermés classiques conviennent mal à cette étude, car les canaux clos peuvent limiter l’oxygène et les nutriments et le frottement sur les parois ajoute des forces supplémentaires.

La puce

L’équipe a construit une plateforme microfluidique ouverte : une membrane à deux couches dotée d’un capuchon amovible et d’un réseau de minuscules piliers. Le capuchon permet aux chercheurs de contrôler le moment où les cellules commencent à migrer, et les piliers compriment les cellules afin que l’on puisse observer les changements de forme du noyau. Le dispositif permet une culture continue pouvant durer jusqu’à un mois et s’adapte aux plaques multipuits standard.

Deux lignées de cellules humaines de glioblastome, U-251 et LN-229, ont été cultivées pendant un mois dans un fluide épais (7,1 cP) conçu pour imiter le bord invasif de la tumeur. Sur la puce, les cellules adaptées ont voyagé plus vite et plus loin que les témoins non traités, ce qui était surprenant, car un fluide plus épais devrait normalement entraver le mouvement.

Des cellules plus petites et plus souples

Les cellules adaptées sont devenues plus petites et plus faciles à déformer, de sorte qu’elles se faufilaient entre les piliers ; leurs noyaux se déformaient visiblement, et YAP, une protéine qui détecte les forces mécaniques, s’accumulait dans les noyaux. Les deux lignées ont réagi différemment au niveau moléculaire : les cellules U-251 ont subi une reprogrammation de type mésenchymateux, activant des gènes associés à l’invasion, dont CD44, FN1 et MMP9, tandis que les cellules LN-229 sont devenues plus souples et plus mobiles sans changements durables substantiels de l’expression génique.

L’analyse par Western blot a montré que les modifications des protéines persistaient après le retour des cellules dans un fluide de viscosité normale, ce qui évoque une sorte de « mémoire mécanique ». Les chercheurs suggèrent que la puce pourrait servir à tester des médicaments, par exemple ceux ciblant la signalisation de YAP ou le remodelage du cytosquelette, dans des conditions plus proches de celles de l’intérieur des tumeurs.

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