El cáncer de páncreas reescribe su ADN para resistir el tratamiento
El cáncer de páncreas reorganiza constantemente su composición genética, y eso le ayuda a propagarse y a resistir el tratamiento, según un estudio unicelular de casi medio millón de células tumorales. El trabajo de investigadores de NYU Langone Health y de su Perlmutter Cancer Center se publicó el 13 de octubre en Nature Genetics.
El equipo estudió el adenocarcinoma ductal de páncreas, la forma más común de la enfermedad y especialmente difícil de tratar: casi el 85 por ciento de los pacientes muere en los cinco años posteriores al diagnóstico. Los investigadores ya han vinculado con él más de media docena de genes, pero cómo se desarrolla y se adapta el cáncer sigue siendo en gran medida un misterio.
Observar las células una por una
En lugar de estudiar las células tumorales en grandes lotes, los investigadores las examinaron individualmente. Así pudieron ver cómo cambian su ADN las distintas poblaciones de células cancerosas a medida que avanza la enfermedad.
Resultó que los tumores contenían muchos clones distintos, cada uno un grupo de células cancerosas con características genéticas similares. Su comportamiento puede diferir enormemente. Algunos clones adquieren cambios que les permiten soportar el tratamiento, mientras que otros se vuelven mejores en invadir el tejido circundante y extenderse por el cuerpo. Los autores concluyen que la capacidad del cáncer para reorganizar continuamente su material genético desempeña un papel central tanto en la resistencia al tratamiento como en la metástasis, la diseminación de los tumores.
El hallazgo también llena un vacío en el cuadro habitual. Estudios anteriores clasificaban las células del cáncer de páncreas en dos tipos, clásico (menos agresivo) y basal (más agresivo), pero como analizaban grandes conjuntos de células en conjunto, no podían explicar del todo cómo pasan las células de un tipo a otro. Los nuevos datos muestran que los cambios genéticos dentro de cada tumor permiten a las células alternar entre ambos estados, lo que podría hacer la enfermedad más peligrosa a medida que avanza.
MYC: un gen que se puede apagar
Uno de los hallazgos clave se refiere a MYC, un gen inusualmente activo en algunas de las poblaciones celulares más agresivas. En experimentos de laboratorio adicionales, los investigadores bloquearon la actividad de MYC en células basales agresivas de cáncer de páncreas. Las células retrocedieron hacia el estado clásico, menos agresivo. También quedaron más expuestas a las células inmunitarias, lo que sugiere que el sistema inmunitario podría encontrarlas y atacarlas con más facilidad. Hacen falta más investigaciones, pero los resultados señalan a MYC como una diana prometedora para futuros tratamientos.
«Nuestro estudio ofrece la visión más detallada hasta la fecha del adenocarcinoma ductal de páncreas y revela cómo la remodelación genética continua impulsa la evolución del tumor a lo largo de la enfermedad», dijo la investigadora principal del estudio, Despoina Kalfakakou, investigadora posdoctoral de la NYU Grossman School of Medicine y del Perlmutter Cancer Center.
Por qué la inmunoterapia suele fallar
El estudio también aportó pistas sobre cómo se oculta el cáncer del sistema inmunitario, lo que podría explicar por qué suele responder mal a la inmunoterapia. Ciertos clones mostraron una mayor actividad del gen TIGIT, asociado con proteínas que ayudan a los tumores a eludir la detección inmunitaria. Al mismo tiempo, estos clones tenían una actividad reducida del gen PD1. Esa combinación puede ayudar a explicar por qué las inmunoterapias dirigidas contra PD1 han mostrado una eficacia limitada frente al cáncer de páncreas.
Aristotelis Tsirigos, coinvestigador principal y profesor en los Departamentos de Medicina y Patología de la NYU Grossman School of Medicine, dijo que ya hay ensayos clínicos en marcha con fármacos que inhiben MYC o TIGIT para el carcinoma ductal de páncreas y otros cánceres. Afirmó que los resultados subrayan la necesidad de estudios más amplios sobre los diferentes estados que pueden adoptar las células cancerosas y sobre cómo adaptar los tratamientos a cada uno. El análisis clonal unicelular, añadió, ofrece una mejor manera de comprender los cánceres complejos a medida que se desarrollan con el tiempo.
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