췌장암, 치료에 저항하기 위해 DNA를 끊임없이 재편성

췌장암은 유전적 구성을 끊임없이 재편성하며, 이것이 암의 확산과 치료 저항을 돕는다는 사실이 약 50만 개 종양 세포를 대상으로 한 단일세포 연구에서 밝혀졌습니다. NYU 랑곤 헬스(NYU Langone Health)와 퍼머터 암센터(Perlmutter Cancer Center) 연구진의 이 연구는 10월 13일 Nature Genetics에 실렸습니다.

연구팀은 이 질환에서 가장 흔한 유형이자 치료가 특히 어려운 췌관 선암종을 연구했습니다. 환자의 85%가량이 진단 후 5년 안에 사망합니다. 연구자들은 이미 여섯 개가 넘는 유전자를 이 암과 연관 지었지만, 암이 어떻게 발생하고 적응하는지는 대체로 불분명했습니다.

세포를 하나씩 들여다보다

연구진은 종양 세포를 대량으로 묶어 연구하는 대신 하나하나 개별적으로 살펴보았습니다. 덕분에 질병이 진행됨에 따라 서로 다른 암세포 집단이 DNA를 어떻게 바꾸는지 볼 수 있었습니다.

종양에는 서로 뚜렷이 다른 클론이 많이 들어 있는 것으로 나타났습니다. 각 클론은 유전적 특징이 비슷한 암세포의 집단입니다. 이들의 행동은 크게 다를 수 있습니다. 어떤 클론은 치료를 견디게 하는 변화를 얻는 반면, 다른 클론은 주변 조직을 침범하고 몸 전체로 퍼지는 데 더 능숙해집니다. 저자들은 암이 유전 물질을 계속 재구성하는 능력이 치료 저항과 전이, 즉 종양의 확산 모두에서 핵심적인 역할을 한다고 결론지었습니다.

이 발견은 기존 설명의 빈틈도 메웁니다. 이전 연구들은 췌장암 세포를 고전형(덜 공격적)과 기저형(더 공격적)의 두 유형으로 분류했지만, 많은 세포를 한꺼번에 살펴보았기 때문에 세포가 한 유형에서 다른 유형으로 어떻게 옮겨 가는지 충분히 설명하지 못했습니다. 새로운 데이터는 개별 종양 내부의 유전적 변화가 세포가 두 상태 사이를 오갈 수 있게 한다는 것을 보여 주며, 이는 질병이 진행될수록 더 위험해지게 만들 수 있습니다.

MYC: 끌 수 있는 유전자

핵심 발견 가운데 하나는 가장 공격적인 일부 세포 집단에서 이례적으로 활발했던 MYC 유전자에 관한 것입니다. 추가 실험실 실험에서 연구진은 공격적인 기저형 췌장암 세포의 MYC 활동을 차단했습니다. 세포들은 덜 공격적인 고전형 상태로 되돌아갔습니다. 또한 면역세포에 더 많이 노출되었으며, 이는 면역계가 이 세포를 더 쉽게 찾아 공격할 수 있음을 시사합니다. 추가 연구가 필요하지만, 이 결과는 MYC가 향후 치료의 유망한 표적임을 보여 줍니다.

"우리 연구는 지금까지 췌관 선암종에 대한 가장 세밀한 관점을 제공하며, 지속적인 유전적 재편이 질병 경과 중 종양 진화를 어떻게 이끄는지 보여 줍니다"라고 연구 책임 연구자인 NYU 그로스먼 의대와 퍼머터 암센터의 박사후 연구원 데스포이나 칼파카쿠(Despoina Kalfakakou)는 말했습니다.

면역요법이 자주 실패하는 이유

이 연구는 암이 면역계로부터 어떻게 숨는지에 대한 단서도 제공했으며, 이는 암이 면역요법에 잘 반응하지 않는 이유를 설명할 수 있습니다. 일부 클론에서는 종양이 면역 감시를 피하도록 돕는 단백질과 연관된 TIGIT 유전자의 활동이 증가해 있었습니다. 동시에 이 클론들에서는 PD1 유전자의 활동이 감소해 있었습니다. 이러한 조합은 PD1을 겨냥한 면역요법이 췌장암에 제한적인 효과만 보인 이유를 설명하는 데 도움이 될 수 있습니다.

공동 책임 연구자인 NYU 그로스먼 의대 의학과 및 병리학과 교수 아리스토텔리스 치리고스(Aristotelis Tsirigos)는 MYC 또는 TIGIT를 억제하는 약물의 임상시험이 췌관암과 다른 암종을 대상으로 이미 진행 중이라고 말했습니다. 그는 이번 결과가 암세포가 취할 수 있는 다양한 상태에 대한 더 큰 규모의 연구와 각 상태에 맞춰 치료를 조정하는 방법에 대한 연구의 필요성을 강조한다고 말했습니다. 그는 단일세포 클론 분석이 복잡한 암이 시간에 따라 발달하는 과정을 이해하는 더 나은 방법을 제공한다고 덧붙였습니다.

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