Рак поджелудочной железы непрерывно перестраивает ДНК и уходит от лечения
Рак поджелудочной железы постоянно перестраивает свой генетический материал, и это помогает ему распространяться и устойчиво переносить лечение: к такому выводу пришли исследователи, изучившие почти полмиллиона отдельных опухолевых клеток. Работа учёных из NYU Langone Health и его Онкологического центра Перлмуттера вышла 13 октября в журнале Nature Genetics.
Команда изучала протоковую аденокарциному поджелудочной железы — самую распространённую форму заболевания, которую особенно трудно лечить: почти 85 процентов пациентов умирают в течение пяти лет после постановки диагноза. Более полудюжины генов уже связали с этой болезнью, но то, как рак развивается и приспосабливается, во многом оставалось неясным.
Клетки — по одной
Вместо того чтобы исследовать опухолевые клетки большими партиями, учёные изучали их по отдельности. Это позволило увидеть, как разные популяции раковых клеток меняют свою ДНК по мере развития болезни.
Оказалось, что опухоли содержат множество различных клонов — групп раковых клеток со схожими генетическими признаками. Их поведение может резко различаться. Одни клоны приобретают изменения, позволяющие им выдерживать лечение, другие лучше внедряются в окружающие ткани и расселяются по организму. Авторы заключают, что способность рака постоянно перестраивать свой генетический материал играет центральную роль и в устойчивости к лечению, и в метастазировании — распространении опухоли.
Результат закрывает пробел и в привычной картине. Прежние работы делили клетки рака поджелудочной железы на два типа — классический (менее агрессивный) и базальный (более агрессивный), но, поскольку изучались большие совокупности клеток сразу, они не могли полностью объяснить, как клетки переходят из одного типа в другой. Новые данные показывают: генетические изменения внутри отдельных опухолей позволяют клеткам переходить между двумя состояниями, что может делать болезнь опаснее по мере её развития.
MYC: ген, который можно выключить
Одно из ключевых открытий связано с MYC — геном, который был необычно активен в некоторых самых агрессивных клеточных популяциях. В дополнительных лабораторных экспериментах исследователи заблокировали активность MYC в агрессивных базальных клетках рака поджелудочной железы. Клетки сместились обратно к менее агрессивному классическому состоянию. Кроме того, они стали более доступны для иммунных клеток, что говорит о том, что иммунная система могла бы легче находить и атаковать их. Нужны дальнейшие исследования, но результаты указывают на MYC как на перспективную мишень будущих методов лечения.
«Наше исследование даёт самую детальную на сегодня картину протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и показывает, как непрерывная генетическая перестройка движет эволюцией опухоли в ходе болезни», — сказала ведущая исследовательница Деспина Калфакаку, постдокторант Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете и Онкологического центра Перлмуттера.
Почему иммунотерапия часто не помогает
Исследование дало и подсказки о том, как рак прячется от иммунной системы, что может объяснять слабый отклик на иммунотерапию. У некоторых клонов была повышена активность гена TIGIT, который связан с белками, помогающими опухолям ускользать от иммунного обнаружения. В то же время у этих клонов была снижена активность гена PD1. Такое сочетание может объяснять, почему иммунотерапия, нацеленная на PD1, показала ограниченную эффективность против рака поджелудочной железы.
Соруководитель исследования Аристотелис Цирикос, профессор кафедр медицины и патологии Медицинской школы Гроссмана при Нью-Йоркском университете, сообщил, что клинические испытания препаратов, подавляющих MYC или TIGIT, уже идут для протоковой аденокарциномы поджелудочной железы и других видов рака. По его словам, результаты подчёркивают необходимость более крупных исследований разных состояний, которые могут принимать раковые клетки, и того, как подбирать лечение под каждое из них. Одноклеточный клональный анализ, добавил он, лучше помогает понять сложные виды рака по мере их развития во времени.
Больше об исследованиях — в разделе «Здоровье».