Рак підшлункової залози переписує ДНК, щоб протистояти лікуванню
Рак підшлункової залози постійно перетасовує свій генетичний склад, і це допомагає йому поширюватися та протистояти лікуванню, показало одноклітинне дослідження майже півмільйона пухлинних клітин. Робота дослідників NYU Langone Health та його Perlmutter Cancer Center вийшла 13 жовтня в Nature Genetics.
Команда вивчала протокову аденокарциному підшлункової залози — найпоширенішу форму захворювання, яку особливо важко лікувати: майже 85 відсотків пацієнтів помирають протягом п’яти років після встановлення діагнозу. Дослідники вже пов’язали з нею понад пів десятка генів, але те, як рак розвивається й адаптується, значною мірою залишалося нез’ясованим.
Погляд на клітини по одній
Замість того щоб вивчати пухлинні клітини великими партіями, дослідники розглядали їх індивідуально. Це дало змогу побачити, як різні популяції ракових клітин змінюють свою ДНК у міру прогресування хвороби.
Виявилося, що пухлини містять багато різних клонів — кожен із них є групою ракових клітин зі схожими генетичними ознаками. Їхня поведінка може сильно відрізнятися. Деякі клони набувають змін, що дозволяють їм витримувати лікування, тоді як інші краще вторгаються в навколишні тканини та поширюються тілом. Автори доходять висновку, що здатність раку постійно реорганізовувати свій генетичний матеріал відіграє центральну роль як у стійкості до лікування, так і в метастазуванні — поширенні пухлин.
Це відкриття також заповнює прогалину в стандартній картині. Попередні дослідження поділяли клітини раку підшлункової залози на два типи: класичний (менш агресивний) і базальний (більш агресивний), але, оскільки вони аналізували великі групи клітин разом, вони не могли повністю пояснити, як клітини переходять від одного типу до іншого. Нові дані показують, що генетичні зміни всередині окремих пухлин дозволяють клітинам перемикатися між двома станами, що може робити хворобу небезпечнішою в міру її розвитку.
MYC: ген, який можна вимкнути
Одне з ключових відкриттів стосується MYC — гена, який був незвично активним у деяких із найагресивніших популяцій клітин. У додаткових лабораторних експериментах дослідники заблокували активність MYC в агресивних базальних клітинах раку підшлункової залози. Клітини повернулися до менш агресивного класичного стану. Вони також стали більш вразливими для імунних клітин, що свідчить: імунна система могла б легше знаходити й атакувати їх. Потрібні подальші дослідження, але результати вказують на MYC як на перспективну мішень для майбутніх методів лікування.
«Наше дослідження дає найдетальніше на сьогодні уявлення про протокову аденокарциному підшлункової залози та показує, як постійне генетичне перетворення рухає еволюцію пухлини впродовж хвороби», — сказала провідна дослідниця Деспоїна Калфакакоу, постдокторська дослідниця NYU Grossman School of Medicine та Perlmutter Cancer Center.
Чому імунотерапія часто не діє
Дослідження також дало підказки щодо того, як рак ховається від імунної системи, що може пояснювати, чому він часто погано реагує на імунотерапію. Певні клони демонстрували підвищену активність гена TIGIT, пов’язаного з білками, які допомагають пухлинам уникати імунного виявлення. Водночас у цих клонів була знижена активність гена PD1. Така комбінація може допомогти пояснити, чому імунотерапія, спрямована на PD1, виявила обмежену ефективність проти раку підшлункової залози.
Співкерівник дослідження Арістотеліс Цірігос, професор кафедр медицини та патології NYU Grossman School of Medicine, сказав, що клінічні випробування препаратів, які пригнічують MYC або TIGIT, уже тривають для протокової карциноми підшлункової залози та інших видів раку. За його словами, результати підкреслюють потребу у більших дослідженнях різних станів, яких можуть набувати ракові клітини, і того, як адаптувати лікування до кожного з них. Одноклітинний клональний аналіз, додав він, пропонує кращий спосіб зрозуміти складні види раку в міру їх розвитку з часом.
Більше про дослідження читайте в нашому розділі про здоров’я.