胰腺癌不断改写自身DNA以抵抗治疗

一项针对近50万个肿瘤细胞的单细胞研究发现，胰腺癌不断重组自身的基因构成，这有助于它扩散并抵抗治疗。纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）及其珀尔马特癌症中心（Perlmutter Cancer Center）的研究人员完成的这项工作，于10月13日发表在《Nature Genetics》上。

研究团队研究的是胰腺导管腺癌，这是该病最常见的类型，也是特别难治的一种：近85%的患者在确诊后五年内死亡。研究人员已发现六个以上的基因与之相关，但这种癌症如何发展和适应，在很大程度上仍不清楚。

逐个观察细胞

研究人员没有成批地研究肿瘤细胞，而是逐个检查。这使他们得以观察不同的癌细胞群体如何随着疾病进展改变自身的DNA。

结果表明，肿瘤中含有许多不同的克隆，每个克隆都是一组具有相似遗传特征的癌细胞。它们的行为可能差异极大。一些克隆获得了使其能够耐受治疗的变化，另一些则更善于侵入周围组织并在体内扩散。作者得出结论：癌症不断重组其遗传物质的能力，在治疗耐药和转移（即肿瘤扩散）中都起着核心作用。

这一发现也填补了标准认知中的一处空白。早期研究将胰腺癌细胞分为经典型（侵袭性较弱）和基底型（侵袭性较强）两类，但由于它们是把大量细胞放在一起研究，无法完全解释细胞如何从一种类型转变为另一种。新数据表明，单个肿瘤内部的遗传变化使细胞能够在这两种状态之间转换，这可能使疾病在进展过程中变得更加危险。

MYC：一个可以被关闭的基因

关键发现之一涉及MYC，这个基因在一些侵袭性最强的细胞群体中异常活跃。在额外的实验室实验中，研究人员阻断了侵袭性基底型胰腺癌细胞中的MYC活性。这些细胞向侵袭性较弱的经典状态回退。它们也更容易暴露在免疫细胞面前，这表明免疫系统可能更容易发现并攻击它们。还需要进一步研究，但结果表明MYC是未来治疗的一个有前景的靶点。

“我们的研究提供了迄今为止对胰腺导管腺癌最细致的观察，揭示了持续的基因重塑如何在疾病过程中推动肿瘤演化，”该研究的首席研究者、纽约大学格罗斯曼医学院和珀尔马特癌症中心的博士后研究员德斯波伊娜·卡尔法卡库（Despoina Kalfakakou）说。

免疫疗法为何常常失效

这项研究还为癌症如何躲避免疫系统提供了线索，这或许可以解释它为何对免疫疗法反应不佳。某些克隆显示TIGIT基因活性增强，该基因与帮助肿瘤逃避免疫识别的蛋白质有关。与此同时，这些克隆的PD1基因活性降低。这种组合或许有助于解释，为什么针对PD1的免疫疗法对胰腺癌疗效有限。

共同资深研究者、纽约大学格罗斯曼医学院医学系和病理学系教授阿里斯托特利斯·齐里戈斯（Aristotelis Tsirigos）说，抑制MYC或TIGIT的药物针对胰腺导管癌和其他癌症的临床试验已经在进行。他说，这些结果凸显了需要开展更大规模的研究，探讨癌细胞可能采取的不同状态，以及如何针对每种状态量身定制治疗。他补充说，单细胞克隆分析为理解复杂癌症随时间发展提供了更好的方式。

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