Bauchspeicheldrüsenkrebs schreibt seine DNA um, um Therapien zu trotzen

Bauchspeicheldrüsenkrebs mischt sein Erbgut ständig neu, und das hilft ihm, sich auszubreiten und Behandlungen zu widerstehen, wie eine Einzelzellstudie an fast einer halben Million Tumorzellen ergeben hat. Die Arbeit von Forschern der NYU Langone Health und ihres Perlmutter Cancer Center erschien am 13. Oktober in Nature Genetics.

Das Team untersuchte das duktale Adenokarzinom des Pankreas, die häufigste Form der Erkrankung und eine besonders schwer zu behandelnde: Fast 85 Prozent der Patienten sterben innerhalb von fünf Jahren nach der Diagnose. Die Forscher haben bereits mehr als ein halbes Dutzend Gene damit in Verbindung gebracht, doch wie sich der Krebs entwickelt und anpasst, blieb weitgehend unklar.

Zelle für Zelle betrachtet

Statt Tumorzellen in großen Chargen zu untersuchen, analysierten die Forscher sie einzeln. So konnten sie sehen, wie verschiedene Populationen von Krebszellen ihre DNA im Verlauf der Erkrankung verändern.

Es zeigte sich, dass Tumoren viele verschiedene Klone enthalten, jeweils eine Gruppe von Krebszellen mit ähnlichen genetischen Merkmalen. Ihr Verhalten kann sich stark unterscheiden. Manche Klone erwerben Veränderungen, die es ihnen erlauben, einer Behandlung standzuhalten, während andere besser darin werden, in umliegendes Gewebe einzudringen und sich im Körper auszubreiten. Die Autoren folgern, dass die Fähigkeit des Krebses, sein Erbgut immer wieder neu zu ordnen, sowohl für die Behandlungsresistenz als auch für die Metastasierung, die Ausbreitung von Tumoren, eine zentrale Rolle spielt.

Der Befund schließt zudem eine Lücke im gängigen Bild. Frühere Studien teilten Pankreaskrebszellen in zwei Typen ein, klassisch (weniger aggressiv) und basal (aggressiver), doch da sie große Zellansammlungen gemeinsam betrachteten, konnten sie nicht vollständig erklären, wie Zellen von einem Typ in den anderen wechseln. Die neuen Daten zeigen, dass genetische Veränderungen innerhalb einzelner Tumoren es den Zellen ermöglichen, zwischen den beiden Zuständen zu wechseln, was die Krankheit im Verlauf gefährlicher machen könnte.

MYC: ein Gen, das sich abschalten lässt

Eines der wichtigsten Ergebnisse betrifft MYC, ein Gen, das in einigen der aggressivsten Zellpopulationen ungewöhnlich aktiv war. In zusätzlichen Laborexperimenten blockierten die Forscher die MYC-Aktivität in aggressiven basalen Pankreaskrebszellen. Die Zellen bewegten sich zurück in Richtung des weniger aggressiven klassischen Zustands. Sie wurden außerdem für Immunzellen angreifbarer, was darauf hindeutet, dass das Immunsystem sie leichter finden und attackieren könnte. Weitere Forschung ist nötig, doch die Ergebnisse weisen MYC als vielversprechendes Ziel für künftige Behandlungen aus.

„Unsere Studie liefert den bislang detailliertesten Einblick in das duktale Adenokarzinom des Pankreas und zeigt, wie fortlaufende genetische Umgestaltung die Tumorevolution im Verlauf der Erkrankung antreibt“, sagte die Leiterin der Studie, Despoina Kalfakakou, Postdoktorandin an der NYU Grossman School of Medicine und am Perlmutter Cancer Center.

Warum die Immuntherapie oft versagt

Die Studie lieferte auch Hinweise darauf, wie sich der Krebs vor dem Immunsystem verbirgt, was erklären könnte, warum er oft schlecht auf Immuntherapie anspricht. Bestimmte Klone zeigten eine erhöhte Aktivität des TIGIT-Gens, das mit Proteinen verbunden ist, die Tumoren helfen, der Erkennung durch das Immunsystem zu entgehen. Gleichzeitig war bei diesen Klonen die Aktivität des PD1-Gens verringert. Diese Kombination könnte erklären, warum gegen PD1 gerichtete Immuntherapien bei Bauchspeicheldrüsenkrebs nur begrenzt wirksam waren.

Der Co-Seniorautor Aristotelis Tsirigos, Professor an den Abteilungen für Medizin und Pathologie der NYU Grossman School of Medicine, sagte, dass klinische Studien mit Wirkstoffen, die MYC oder TIGIT hemmen, für das duktale Pankreaskarzinom und andere Krebsarten bereits laufen. Die Ergebnisse unterstrichen den Bedarf an größeren Studien zu den verschiedenen Zuständen, die Krebszellen annehmen können, und dazu, wie Behandlungen auf jeden einzelnen zugeschnitten werden könnten. Die klonale Einzelzellanalyse, fügte er hinzu, biete einen besseren Weg, komplexe Krebserkrankungen im zeitlichen Verlauf ihrer Entwicklung zu verstehen.

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