Le cancer du pancréas réécrit son ADN pour résister au traitement
Le cancer du pancréas remanie constamment son patrimoine génétique, ce qui l’aide à se propager et à résister au traitement, selon une étude unicellulaire portant sur près d’un demi-million de cellules tumorales. Les travaux de chercheurs de NYU Langone Health et de son Perlmutter Cancer Center ont été publiés le 13 octobre dans Nature Genetics.
L’équipe a étudié l’adénocarcinome canalaire du pancréas, la forme la plus courante de la maladie et l’une des plus difficiles à traiter : près de 85 % des patients meurent dans les cinq ans suivant le diagnostic. Les chercheurs ont déjà associé plus d’une demi-douzaine de gènes à ce cancer, mais la manière dont il se développe et s’adapte restait largement floue.
Observer les cellules une à une
Au lieu d’étudier les cellules tumorales par grands lots, les chercheurs les ont examinées individuellement. Cela leur a permis de voir comment différentes populations de cellules cancéreuses modifient leur ADN à mesure que la maladie progresse.
Les tumeurs se sont révélées contenir de nombreux clones distincts, chacun étant un groupe de cellules cancéreuses aux caractéristiques génétiques similaires. Leur comportement peut différer fortement. Certains clones acquièrent des modifications qui leur permettent de résister au traitement, tandis que d’autres deviennent meilleurs pour envahir les tissus environnants et se répandre dans l’organisme. Les auteurs concluent que la capacité du cancer à réorganiser sans cesse son matériel génétique joue un rôle central à la fois dans la résistance au traitement et dans les métastases, c’est-à-dire la propagation des tumeurs.
Cette découverte comble aussi une lacune du tableau habituel. Des études antérieures classaient les cellules du cancer du pancréas en deux types, classique (moins agressif) et basal (plus agressif), mais comme elles examinaient ensemble de grandes collections de cellules, elles ne pouvaient pas expliquer entièrement comment les cellules passent d’un type à l’autre. Les nouvelles données montrent que les changements génétiques au sein de chaque tumeur permettent aux cellules de basculer entre ces deux états, ce qui pourrait rendre la maladie plus dangereuse à mesure qu’elle progresse.
MYC : un gène que l’on peut éteindre
L’une des principales découvertes concerne MYC, un gène anormalement actif dans certaines des populations cellulaires les plus agressives. Lors d’expériences de laboratoire supplémentaires, les chercheurs ont bloqué l’activité de MYC dans des cellules basales agressives de cancer du pancréas. Les cellules sont revenues vers l’état classique, moins agressif. Elles sont aussi devenues plus exposées aux cellules immunitaires, ce qui suggère que le système immunitaire pourrait les repérer et les attaquer plus facilement. Des recherches supplémentaires sont nécessaires, mais les résultats désignent MYC comme une cible prometteuse pour de futurs traitements.
« Notre étude offre la vision la plus fine à ce jour de l’adénocarcinome canalaire du pancréas et révèle comment le remodelage génétique continu stimule l’évolution de la tumeur au cours de la maladie », a déclaré la responsable de l’étude, Despoina Kalfakakou, chercheuse postdoctorale à la NYU Grossman School of Medicine et au Perlmutter Cancer Center.
Pourquoi l’immunothérapie échoue souvent
L’étude a également fourni des indices sur la façon dont le cancer se cache du système immunitaire, ce qui pourrait expliquer pourquoi il répond souvent mal à l’immunothérapie. Certains clones présentaient une activité accrue du gène TIGIT, associé à des protéines qui aident les tumeurs à échapper à la détection immunitaire. Dans le même temps, ces clones avaient une activité réduite du gène PD1. Cette combinaison peut aider à expliquer pourquoi les immunothérapies ciblant PD1 ont montré une efficacité limitée contre le cancer du pancréas.
Le co-responsable de l’étude Aristotelis Tsirigos, professeur aux départements de médecine et de pathologie de la NYU Grossman School of Medicine, a déclaré que des essais cliniques de médicaments inhibant MYC ou TIGIT sont déjà en cours pour le carcinome canalaire du pancréas et d’autres cancers. Selon lui, les résultats soulignent la nécessité d’études plus vastes sur les différents états que peuvent adopter les cellules cancéreuses, et sur la manière d’adapter les traitements à chacun. L’analyse clonale unicellulaire, a-t-il ajouté, offre un meilleur moyen de comprendre les cancers complexes au fil de leur développement.
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